2.1 Estudos clínicos devem ser conduzidos de acordo com os princípios éticos originados na "Declaração de Helsinki" e devem ser consistentes com as normas de GCP e com as exigências regulatórias aplicáveis.

2.2 Antes do início do estudo, os riscos e as inconveniências previsíveis devem ser pesados em relação ao benefício esperado para o paciente em investigação e para a sociedade. Um estudo somente deve ser iniciado e continuado se os benefícios esperados justificarem os riscos envolvidos.

2.3 Os direitos, a segurança e o bem-estar dos pacientes em investigação são considerações da maior importância e devem prevalecer sobre os interesses da ciência e da sociedade.

2.4 Deve haver informação clínica e não clínica adequada e disponível sobre um produto sob investigação para suportar o estudo clínico proposto.

2.5 Estudos clínicos devem ter bases científicas sólidas e devem ser descritos em protocolos claros e detalhados.

2.6 Estudos devem ser conduzidos de acordo com um protocolo aprovado / julgado favorável pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) / Comitê Independente de Ética (IEC).

2.7 Os cuidados médicos dispensados e as decisões médicas tomadas no interesse dos pacientes em investigação devem sempre estar sob a responsabilidade de médicos qualificados ou de odontologistas qualificados, quando apropriado.

2.8 Os profissionais envolvidos na realização dos estudos devem ser academicamente qualificados, treinados e experientes para executarem suas tarefas.

2.9 Um consentimento informado por escrito, concedido livremente, deve ser obtido de cada paciente antes de sua participação no estudo clínico.

2.10 Toda a informação sobre o estudo clínico deve ser registrada, manuseada e arquivada de modo a permitir relatos, interpretações e verificações precisas.

2.11 A confidencialidade dos registros que possam identificar pacientes deve ser protegida, respeitando a privacidade e as regras de confidencialidade, de acordo com as exigências regulatórias aplicáveis.

2.12 Produtos sob investigação devem ser produzidos, manuseados e armazenados de acordo com as normas de Boa Prática de Fabricação (GMP). Eles devem ser utilizados de acordo com o protocolo aprovado.

2.13 Devem ser implementados sistemas com procedimentos adequados que assegurem a qualidade de todos os aspectos envolvidos no estudo.

3. CONSELHO DE REVISÃO INSTITUCIONAL / COMITÊ INDEPENDENTE DE ÉTICA (IRB/IEC)

3.1. Responsabilidades

3.1.1. Um IRB/IEC deve assegurar os direitos, a segurança e o bem-estar de todos os pacientes em investigação. Uma atenção especial deve ser dada aos estudos que envolvam pacientes vulneráveis.

3.1.2. O IRB/IEC deve obter os seguintes documentos:

O protocolo de estudo / emendas, o formulário escrito de consentimento informado e as atualizações do formulário de consentimento informado que o investigador propõe para utilização no estudo, os procedimentos para o recrutamento de pacientes, a Brochura do Investigador (IB), as informações de segurança disponíveis, as informações sobre pagamentos e compensações disponíveis aos pacientes, o curriculum vitae atualizado do investigador e/ou outras documentações fornecendo evidências de suas qualificações ou ainda qualquer outro documento que possa ser necessário para o cumprimento das responsabilidades do IRB/IEC.

O IRB/IEC deve revisar os estudos clínicos propostos com razoável antecedência e documentar seu parecer por escrito, identificando claramente o estudo, os documentos revistos e as datas previstas, com relação aos seguintes procedimentos:

3.1.4. O IRB/IEC deve conduzir a revisão contínua de cada estudo em andamento, em intervalos proporcionais ao grau de risco envolvido para o paciente em investigação, mas sempre pelo menos uma vez ao ano.

3.1.5. O IRB/IEC pode solicitar que mais informações do que as previstas no parágrafo 4.8.10. sejam fornecidas aos pacientes em investigação quando, no parecer do IRB/IEC, informações adicionais aumentariam significativamente a proteção dos direitos, segurança e/ou bem-estar destes pacientes.

3.1.6. Quando estudos não terapêuticos são conduzidos com o consentimento do representante legal do paciente (Vide 4.8.12, 4.8.14), deverá ser estabelecido pelo IRB/IEC que o protocolo proposto e/ou outros documentos tratem adequadamente os assuntos éticos relevantes e satisfaçam as exigências regulatórias aplicáveis a este tipo de estudo.

3.1.7. Onde o protocolo indicar que o consentimento prévio do paciente ou de seu representante legal não for possível (Vide 4.8.15), o IRB/IEC deverá determinar que o protocolo proposto e/ou outros documentos tratem adequadamente dos assuntos éticos relevantes e satisfaça as exigências regulatórias que se apliquem a este tipo de estudo (ex.: em situações de emergência).

3.1.8. O IRB/IEC deverá rever tanto a quantia quanto o método de pagamento realizado a pacientes, a fim de certificar-se da inexistência de coerção ou de influências impróprias sobre estes pacientes. Pagamentos a pacientes no estudo devem ser pré- fixados, não devendo ser integralmente dependentes do fato do paciente participar até a conclusão do estudo.

3.1.9. O IRB/IEC deverá certificar-se que a informação referente a pagamentos feitos para pacientes, incluindo os métodos, as quantias e a agenda de pagamento, seja estabelecida no formulário escrito de consentimento informado e em qualquer outra informação por escrito a ser oferecida aos pacientes. O método de pré-fixação de pagamentos deve também ser especificado.

3.2.2. O IRB/IEC deve realizar suas funções de acordo com procedimentos operacionais escritos, mantendo registros escritos de suas atividades e minutas de suas reuniões, obedecendo as normas do GCP e as exigências regulatórias relevantes.

3.2.3. Membros do IRB/IEC devem tomar decisões em reuniões marcadas com antecedência, com a presença de um quorum mínimo, conforme estipulado nos procedimentos operacionais escritos.

3.2.4. Somente membros participantes do comitê de revisão e discussão do IRB/IEC deverão votar / emitir parecer sobre o estudo e/ou sugerir alterações.

3.2.5. O investigador poderá fornecer informações sobre qualquer aspecto do estudo, mas não deverá participar em deliberações do IRB/IEC ou votar / emitir parecer em tais eventos.

3.2.6. Membros do IRB/IEC poderão convidar especialistas externos em áreas específicas para fornecerem assistência qualificada.

3.3.6. Especificar que nenhum paciente deve ser admitido ao estudo antes da divulgação da aprovação/parecer favorável sobre o mesmo ter sido emitida pelo IRB/IEC.

3.3.7. Especificar que nenhuma alteração ou desvio de protocolo poderá ser implementada sem a prévia aprovação / parecer por escrito do IRB/IEC, exceto quando for necessário eliminar riscos imediatos para pacientes do estudo, ou quando estas alterações se referirem apenas a aspectos logísticos e administrativos do estudo (ex.: mudança de monitor, número de telefone, etc...) (Vide 4.5.2).

4.1.2. O investigador deve estar amplamente familiarizado com o uso apropriado do produto sob investigação, conforme descrito no protocolo, na Brochura do Investigador em vigência, na bula do produto e em outras fontes de informação fornecidas pelo patrocinador.

4.1.3. O investigador deve ter conhecimento e obedecer às normas de GCP e às exigências regulatórias relevantes.

4.1.4. O investigador / instituição deverá permitir a monitorização e a auditoria do estudo pelo patrocinador e inspeções das autoridades regulatórias competentes.

4.1.5. O investigador deve manter uma lista de pessoas devidamente qualificadas, às quais ele tenha delegado tarefas significativas relacionadas ao estudo.

4.2.2. O investigador deve ter tempo disponível suficiente para conduzir e concluir o estudo dentro do prazo acordado.

4.2.3. O investigador deve ter a disponibilidade de um número adequado de funcionários qualificados e instalações adequadas para a duração prevista do estudo, de modo a permitir que este seja conduzido apropriadamente e com segurança.

4.2.4. O investigador deve certificar-se de que todas as pessoas envolvidas no estudo sejam adequadamente informadas sobre o protocolo, o produto sob investigação e as funções e obrigações de cada um, relativas ao estudo.

4.3.2. Durante e após a participação de pacientes no estudo, o investigador / instituição deve garantir que todos os cuidados médicos necessários para quaisquer eventos adversos sejam proporcionados, inclusive para o achado de valores laboratoriais anormais clinicamente significativos relacionados ao estudo. O paciente no estudo deve também ser informado sobre a necessidade de cuidados médicos para o tratamento de doenças intercorrentes, diagnosticadas pelo investigador.

4.3.3. Recomenda-se que o médico particular do paciente (se houver) seja informado sobre sua participação no estudo, desde que o paciente consinta que tal informação seja fornecida.

4.3.4. Embora o paciente não seja obrigado a explicar as razões de uma possível interrupção prematura de sua participação no estudo, o investigador, contudo, deve tentar apurar as causas desta desistência, sempre respeitando os direitos do paciente.

4.4.2. Deve-se anexar, junto ao pedido de aprovação do estudo para o IRB/IEC, uma cópia atualizada da Brochura do Investigador. Caso esta seja atualizada durante o decorrer do estudo, deve-se enviar uma nova cópia contendo tais atualizações para o IRB/IEC.

4.4.3. Durante o andamento do estudo, o investigador deve fornecer ao IRB/IEC todos os documentos sujeitos a revisão.

4.5.2. O investigador não deve introduzir alterações, nem desviar-se do protocolo, sem o acordo prévio com o patrocinador e aprovação / parecer favorável do IRB/IEC, exceto quando necessário para eliminar riscos imediatos ao paciente no estudo, ou quando as alterações envolverem apenas aspectos logísticos ou administrativos do estudo (ex.: mudança de monitor, mudança de telefone).

4.5.3. O investigador, ou profissional por ele designado, deve documentar / explicar quaisquer alterações ocorridas em relação ao protocolo previamente aprovado.

4.5.4. O investigador pode, quando necessário, implementar um desvio ou alteração do protocolo visando eliminar um risco imediato ao paciente no estudo, sem a aprovação/parecer favorável prévio do IRB/IEC. Deve-se, no entanto, assim que possível, submeter para aprovação / parecer favorável este desvio ou esta alteração implementada, a justificativa de tal decisão e, quando apropriado, a proposta de correção do protocolo às seguintes autoridades:

4.6.2. Quando permitido / necessário, o investigador / instituição pode designar um farmacêutico ou outro profissional apropriado para desempenhar algumas / todas as obrigações referentes à contabilização do(s) produto(s) utilizados no centro de estudo, sob a supervisão do investigador / instituição.

4.6.3. O farmacêutico ou outro profissional designado pelo investigador / instituição, deve manter os registros de recebimento dos produtos no centro do estudo, bem como o inventário de todos os produtos sob investigação, o uso do produto por cada paciente no estudo e o retorno do produto ao patrocinador ou para outra destinação especificada para produtos não utilizados. Estes registros devem conter datas, quantidades, número de série, lote, data de validade (caso apropriado) e o código exclusivo designado para cada produto e pacientes no estudo. Os investigadores devem manter registros que documentem adequadamente que os pacientes receberam as doses especificadas pelo protocolo e que estas se referem aos mesmos produtos sob investigação que foram recebidos do patrocinador.

4.6.4. O produto sob investigação deve ser armazenado conforme especificado pelo patrocinador (Vide 5.13.2 e 5.14.3) e de acordo com as exigências regulatórias relevantes.

4.6.5 O investigador deve certificar-se que o produto sob investigação seja utilizado sempre em conformidade com o protocolo aprovado.

4.6.6 O investigador, ou profissional designado pelo investigador / instituição, deve explicar o uso correto do(s) produto(s) em investigação para cada paciente do estudo e checar periodicamente, em intervalos apropriados ao estudo em questão, se cada paciente está seguindo as instruções corretamente.

4.7. Procedimentos de Randomização e de Quebra do Caráter Cego

4.8.2. O formulário de consentimento informado e qualquer outra informação escrita a ser fornecida aos pacientes deve ser revisado sempre que novas informações importantes estiverem disponíveis, as quais possam ser relevantes à decisão de consentimento dos pacientes no estudo. Todos os formulários revisados de consentimento informado e outras informações por escrito devem ser submetidos para aprovação / parecer favorável junto ao IRB/IEC, antes de sua aplicação. O paciente no estudo, ou seu representante legal, deve ser informado com antecedência sobre novas informações disponíveis que possam ser relevantes à sua decisão de continuar participando do estudo. A comunicação desta informação deve ser documentada.

4.8.3. Nem o investigador nem a equipe envolvida no estudo deve coagir ou influenciar de modo impróprio um paciente no sentido de participar ou manter a continuidade de sua participação no estudo.

4.8.4. Informações verbais ou por escrito referentes ao estudo, incluindo o formulário de consentimento informado, não devem conter nenhuma indicação que possa causar, ao paciente no estudo ou ao seu representante legal, a abdicação ou impressão de abdicação de seu direitos legais ou que isente ou cause a impressão de isenção por parte do investigador / instituição, do patrocinador ou de seus agentes, no tocante às suas responsabilidades em casos de negligência.

4.8.5. O investigador ou um profissional por ele designado deve informar de forma completa ao paciente ou, caso este seja incapacitado de fornecer seu consentimento informado, à pessoa legalmente aceita como seu representante, sobre todos os aspectos pertinentes ao estudo, incluindo a informação escrita emitida da aprovação / opinião favorável pelo IRB/IEC.

4.8.6. A linguagem utilizada em informações verbais ou impressas sobre o estudo, incluindo o formulário de consentimento informado, deve ser tão leiga e tão prática quanto possível, sendo compreensível para o paciente no estudo e para seu representante legal e, quando apropriado, para uma testemunha imparcial.

4.8.7. Antes da obtenção de consentimento informado o investigador, ou um profissional por ele designado, deve fornecer ao paciente no estudo, ou ao seu representante legal, tempo e oportunidade suficientes para solicitar informações sobre detalhes do estudo e para decidir quanto à sua participação no mesmo. Todas as perguntas sobre o estudo devem ser respondidas até que o paciente do estudo, ou seu representante legal, considere-se satisfeito.

4.8.8. Antes de sua participação no estudo, o paciente, ou seu representante legal, deve assinar e datar pessoalmente o formulário de consentimento informado, o qual deve também ser assinado pelo profissional que conduziu a argumentação sobre o consentimento informado.

4.8.9. Caso o paciente no estudo ou seu representante legal não sejam capazes de ler, uma testemunha imparcial deve estar presente durante toda a discussão do consentimento informado. Após a leitura e a explicação do formulário de consentimento informado ou qualquer outro documento escrito ao paciente e/ou ao seu representante legal, e após a obtenção do consentimento verbal do paciente ou de seu representante legal quanto à participação no estudo e, se possível, assinatura com colocação de data, a testemunha deve assinar e datar pessoalmente o formulário. Através de sua assinatura, a testemunha estará atestando que o formulário de consentimento informado e qualquer outra informação escrita apresentada durante a discussão foi exposto ao paciente e/ou ao seu representante legal com precisão e aparentemente compreendido pelo paciente ou seu representante legal, e que o consentimento informado foi concedido voluntariamente pelo paciente ou pelo seu representante legal.

4.8.10. A apresentação do consentimento informado e o formulário escrito de consentimento informado, bem como qualquer outra informação escrita fornecida aos pacientes no estudo, devem conter explicações sobre os seguintes itens:

4.8.12. No caso do estudo (terapêutico ou não terapêutico) envolver pacientes que só possam ser incluídos no estudo através do consentimento de representantes legais (ex.: menores, pacientes com demência grave) o paciente deve ser informado sobre o estudo dentro do alcance de seu possível entendimento e, se capacitado, deve pessoalmente assinar e datar o consentimento informado.

4.8.13. Exceto como descrito no item 4.8.14., estudos não terapêuticos (ex.: estudos que não impliquem em benefícios clínicos diretos ao paciente) devem ser conduzidos em pacientes que forneçam pessoalmente seu consentimento, assinando e datando o formulário de consentimento informado preenchido.

4.8.14. Estudos não terapêuticos podem ser conduzidos em pacientes com o consentimento de seus representantes legais, desde que as seguintes condições sejam satisfeitas:

a) Os objetivos do estudo não podem ser cumpridos utilizando pacientes capazes de fornecer consentimento pessoalmente.

b) Os riscos previsíveis ao pacientes são baixos.

c) O impacto negativo no bem-estar do paciente é minimizado e baixo.

d) O estudo não é proibido por lei.

e) A aprovação / opinião favorável do IRB/IEC seja expressamente solicitada para a inclusão de tais pacientes e que a aprovação / opinião favorável, por escrito, cubra este aspecto.

4.9.2. Dados relatados na CRF, derivados de documentos de origem, devem ser coerentes com estes documentos de origem ou, na ocorrência de divergências, estas devem ser justificadas.

4.9.3. Alterações e correções das CRFs devem ser datadas, rubricadas e justificadas (se apropriado) e não devem mascarar os registros originais (ex.: uma trilha de auditoria deve ser mantida); isto se aplica tanto a alterações ou correções escritas quanto eletrônicas (Vide 5.18.4. (n)). Os patrocinadores devem fornecer orientação aos investigadores e/ou representantes designados na elaboração de tais correções. Os patrocinadores devem ter procedimentos impressos para garantir que alterações ou correções nas CRFs, feitas pelos representantes designados dos patrocinadores, sejam documentos necessários e validados pelo investigador. O investigador deve manter registros destas alterações e correções.

4.9.4. O investigador / instituição deve conservar os documentos do estudo conforme especificado no "Documentos Essenciais para a Condução de Estudo Clínico" (Vide 8.), de acordo com as exigências regulatórias aplicáveis. O investigador/instituição deve prevenir-se contra a destruição acidental ou prematura destes documentos.

4.9.5. Documentos essenciais devem ser retidos até pelo menos 2 anos após a última obtenção do registro de comercialização em uma região do ICH e até que não haja nenhuma solicitação de registro de comercialização licenciada ou pendente em uma região do ICH, ou ainda até 2 anos após o término formal do desenvolvimento clínico de um produto sob investigação. Estes documentos devem, no entanto, ser retidos por um período mais longo, caso solicitado pelas exigências regulatórias ou por contrato com o patrocinador. É responsabilidade do patrocinador informar ao investigador/instituição quando estes documentos não mais necessitem ser retidos (Vide 5.5.12.)

4.9.6. Os aspectos financeiros do estudo devem ser documentados com um acordo entre o patrocinador e o investigador .

4.9.7. Caso solicitado pelo monitor, auditor, IRB/IEC, ou autoridade regulatória, o investigador/instituição deve tornar disponível para acesso direto todos os registros relacionados ao estudo.

4.10.2. O investigador deve fornecer prontamente relatórios escritos ao patrocinador, ao IRB/IEC (Vide 3.3.8.) e, quando aplicável, à instituição, no caso de alterações que afetem significativamente a condução do estudo e/ou aumentem o grau de risco aos pacientes no estudo.

4.11.2. Eventos adversos e/ou anormalidades laboratoriais identificadas no protocolo como críticas às avaliações de segurança devem ser relatadas ao patrocinador de acordo com as exigências de comunicação destes eventos e dentro do período especificado no protocolo pelo patrocinador.

4.11.3. Para o relatório de óbito, o investigador deve fornecer quaisquer informações adicionais que sejam solicitadas pelo patrocinador e pelo IRB/IEC (ex.: relatório da autópsia e últimos relatórios médicos emitidos).

4.12.2. Se o patrocinador interrompe ou suspende um estudo (Vide 5.21.), o investigador deve prontamente informar à instituição quando aplicável e o investigador / instituição deve prontamente informar ao IRB/IEC e fornecer justificativa detalhada por escrito da interrupção ou suspensão.

4.12.3. Caso o IRB/IEC interrompa ou suspenda sua aprovação / parecer favorável a um estudo (Vide 3.1.2. e 3.3.9.), o investigador deve informar à instituição quando aplicável e o investigador/instituição deve notificar prontamente ao patrocinador, fornecendo uma justificativa detalhada por escrito da interrupção ou suspensão.

5.1.2. O patrocinador é responsável pelo estabelecimento do acordo com todas as partes envolvidas, a fim de garantir acesso direto a todos os centros relacionados ao estudo, documentos/dados de origem e relatórios para os propósitos de monitorização e auditoria pelo patrocinador e inspeção pelas autoridades regulatórias nacionais e internacionais.

5.1.3. O controle de qualidade deve ser aplicado a cada estágio da manipulação de dados, visando garantir que todos os dados sejam confiáveis e que tenham sido processados corretamente.

5.1.4. Acordos feitos pelo patrocinador com o investigador/instituição e quaisquer partes envolvidas com o estudo clínico devem ser impressos, como parte do protocolo ou como um contrato em separado.

5.2.2. Quaisquer obrigações e funções relacionadas ao estudo que tenham sido transferidas e assumidas por uma CRO devem ser especificadas por escrito.

5.2.3. Quaisquer obrigações e funções relacionadas ao estudo e não especificamente transferidas e assumidas por uma CRO são de responsabilidade do patrocinador.

5.2.4. Todas as referências feitas ao patrocinador neste manual se aplicam também à CRO, considerando que esta assumiu as obrigações e funções do patrocinador relacionadas ao estudo.

5.4.2. Para maiores informações: Protocolo de estudo clínico e alterações ao protocolo (Vide 6), o Manual do ICH para a Estrutura e o Conteúdo de Relatórios de Estudos Clínicos e outras normas do ICH sobre o desenho, o protocolo e a condução do ensaio.

5.5. Gerenciamento do Estudo, Manuseio de Dados e Arquivamento de Registros.

5.5.1. O patrocinador deve utilizar-se de profissionais devidamente qualificados para supervisionar a condução geral do estudo, para manusear e verificar os dados, para conduzir análises estatísticas e preparar os relatórios do estudo.

5.5.2. O patrocinador pode considerar a possibilidade de estabelecer um Comitê Independente de Monitorização de Dados (IDMC) para assessorar o progresso de um estudo clínico, incluindo os dados de segurança, a avaliação dos desfechos críticos de eficácia em intervalos periódicos e a recomendação ao patrocinador sobre a possibilidade de continuação, modificação ou interrupção do estudo. O IDMC deve ter procedimentos operacionais por escrito e manter registros escritos de todas as suas reuniões.

5.5.3. No manuseio de dados eletrônicos de estudos e/ou de sistemas eletrônicos de dados de estudos à distância, o patrocinador deve :

a) Certificar-se e documentar que o sistema de processamento de dados eletrônicos obedeça aos requisitos de integridade, precisão, confiabilidade e desempenho consistente com aquele inicialmente pretendido (isto é, validação).

d) Manter um sistema de segurança que previna contra o acesso não autorizado aos dados.

e) Manter uma lista dos profissionais que estão autorizados a alterar dados (Vide 4.1.5, e 4.9.3.)

5.5.4. No caso de transformação de dados durante o processamento, deve sempre ser possível a comparação dos dados e observações originais com os dados processados.

5.5.5. O patrocinador deve usar códigos de identificação não sujeitos a ambigüidade (Vide 1.58), permitindo a identificação de todos os dados relatados para cada paciente do estudo.

5.5.6. O patrocinador ou quaisquer outros detentores dos dados devem reter todos os documentos essenciais específicos do patrocinador referentes ao estudo (Vide 8. Documentos Essenciais para a Condução de Estudos Clínicos).

5.5.7. O patrocinador deve reter todos os documentos essenciais, especificamente de sua propriedade, de acordo com as exigências regulatórias aplicáveis do(s) país(es) onde o produto foi aprovado, e/ou onde o patrocinador pretende submetê-lo para aprovação.

5.5.8. Caso o patrocinador decida interromper o desenvolvimento clínico de um produto sob investigação (ex.: para alguma ou para todas as indicações, vias de administração, formulações de dosagem), o patrocinador deve manter todos os documentos essenciais específicos do patrocinador por um período mínimo de 2 anos após a interrupção formal, ou de acordo com as exigências regulatórias aplicáveis.

5.5.9. Caso o patrocinador decida interromper o desenvolvimento clínico de um produto sob investigação, ele deve notificar todos os investigadores / instituições envolvidos no estudo e todas as autoridades regulatórias.

5.5.10. Qualquer transferência de propriedade dos dados deve ser relatada às autoridades apropriadas, como solicitado pelas exigências regulatórias aplicáveis.

5.5.11. Os documentos essenciais específicos do patrocinador devem ser retidos por um período mínimo de 2 anos após a última aprovação de uma aplicação comercial numa região do ICH e até que não existam aplicações planejadas ou pendentes numa região do ICH, ou por período mínimo de 2 anos após a descontinuação formal do desenvolvimento clínico de um produto sob investigação. Estes documentos podem contudo ser retidos por mais tempo, caso solicitado pelas exigências regulatórias aplicáveis, ou se requisitado pelo patrocinador.

5.5.12. O patrocinador deve informar ao(s) investigador(es) / instituição(ões), por escrito, caso a retenção de registros seja necessária e notificar ao(s) investigador(es) / instituição(ões), por escrito, quando a manutenção dos registros relacionados ao estudo tornou-se desnecessária.

5.6.2. Antes de entrar em acordo com um investigador / instituição para conduzir um estudo, o patrocinador deve fornecer o protocolo ao investigador / instituição , bem como a Brochura do Investigador atualizada, permitindo tempo hábil para que o investigador / instituição possa revisar o protocolo e a informação fornecida.

5.6.3. O patrocinador deve entrar em acordo com o investigador/instituição com respeito aos seguintes itens:

a) Conduzir o estudo obedecendo as normas do GCP, as exigências regulatórias aplicáveis (Vide 4.1.3.), segundo o protocolo combinado com o patrocinador e com a aprovação/parecer favorável do IRB/IEC (Vide 4.5.1.);

5.8.2. As políticas e procedimentos do patrocinador devem considerar os custos de tratamentos dos pacientes no estudo, na eventualidade de lesões / danos relacionadas ao mesmo, de acordo com as exigências regulatórias aplicáveis.

5.8.3. Quando pacientes do estudo receberem indenização, o método e a maneira com que esta é realizada devem obedecer às exigências regulatórias aplicáveis.

c) Aprovação / parecer favorável do IRB/IEC documentada e, caso solicitado pelo patrocinador, uma cópia atualizada do protocolo, do formulário escrito de consentimento informado e qualquer outra informação por escrito fornecida aos pacientes no estudo, procedimentos no recrutamento de pacientes e documentos relacionados aos pagamentos e indenizações disponíveis aos pacientes, e qualquer outro documento que venha a ser solicitado pelo IRB/IEC.

5.11.2. Se o IRB/IEC condicionar sua aprovação / parecer favorável mediante alguma(s) alteração(ões) em qualquer aspecto do estudo, tais como modificações no protocolo, no formulário de consentimento informado ou
em qualquer outra informação escrita a ser fornecida aos pacientes e/ou outros procedimentos, o patrocinador deve obter do investigador / instituição uma cópia da alteração(ões) efetuada(s) e a data da emissão da aprovação / parecer favorável pelo IRB/IEC.

5.11.3. O patrocinador deve obter do investigador / instituição a documentação e as datas de qualquer aprovação / reavaliação com parecer favorável pelo IRB/IEC, bem como de qualquer cancelamento ou suspensão de aprovação / parecer favorável anteriormente emitido.

5.12.2. O patrocinador deve atualizar a Brochura do Investigador sempre que novas informações se tornem disponíveis. (Vide 7. Brochura do Investigador).

5.13 Fabricação, Embalagem, Rotulagem e Codificação de Produto(s) em Investigação

5.13.1. O patrocinador deve certificar-se de que o(s) produto(s) sob investigação (incluindo as drogas comparativas e o placebo, se aplicável) seja(m) caracterizado(s) como apropriado(s) para o estágio de desenvolvimento do produto, fabricado de acordo com as normas de GMP aplicáveis e codificado e rotulado de maneira a proteger o caráter cego do estudo, quando aplicável. Além disso, a rotulagem deve obedecer às exigências regulatórias aplicáveis.

5.13.2. O patrocinador deve especificar as temperaturas e as condições de armazenamento aceitáveis (ex.: proteção contra a luz), o tempo de armazenamento, os líquidos e os procedimentos de reconstituição para o(s) produto(s) sob investigação, bem como os equipamentos para a infusão do produto, quando existirem. O patrocinador deve informar todas as partes envolvidas (ex.: monitores, investigadores, farmacêuticos e gerentes de armazenamento) sobre tais especificações.

5.13.3. O produto sob investigação deve ser embalado de forma a evitar contaminação e deterioração durante o transporte e o armazenamento.

5.13.4. Em estudos de caráter cego, o sistema de codificação para o(s) produto(s) sob investigação deve incluir um mecanismo que permita a rápida identificação do(s) produto(s) em caso de uma emergência médica, não permitindo, no entanto, quebras imprevisíveis do caráter cego do estudo.

5.13.5. No caso de mudanças significativas de formulação feitas em produtos sob investigação ou em drogas comparativas durante o decorrer de desenvolvimento clínico, os resultados de quaisquer estudos adicionais do produto formulado (ex.: estabilidade, grau de dissolução e biodisponibilidade), realizados para avaliar se tais mudanças podem alterar de forma significativa o perfil farmacocinético do produto, devem estar disponíveis antes do uso desta nova formulação em estudos clínicos.

5.14.2. O patrocinador deve fornecer o(s) produto(s) sob investigação ao investigador/instituição somente após ter obtido toda a documentação necessária (ex.: aprovação/parecer favorável do IRB/IEC e autoridades regulatórias).

5.14.3. O patrocinador deve certificar-se de que os procedimentos por escrito incluam instruções a serem seguidas pelo investigador / instituição quanto ao manuseio e armazenamento do(s) produto(s) sob investigação utilizados em estudos e sua documentação. Os procedimentos devem instruir quanto ao recebimento seguro e adequado de produtos sob investigação, seu manuseio, armazenamento, prescrição, coleta do produto não utilizado pelo paciente, e devolução do(s) produto(s) em investigação não utilizado(s) ao patrocinador (ou outra disposição alternativa, caso autorizada pelo patrocinador e obedecendo às exigências regulatórias aplicáveis).

b) Manter registros que documentem o embarque, recebimento, destinação, retorno e destruição de produto(s) em investigação (Vide 8. Documentos Essenciais para a Condução de Estudos Clínicos).

c) Manter um sistema para a coleta de produtos sob investigação e documentar esta coleta (ex.: devolução de produtos deficientes, coleta de produtos após a conclusão do estudo ou recuperação de produtos vencidos).

d) Manter um sistema de destinação de produtos sob investigação não utilizados, bem como a documentação deste procedimento.

b) Manter quantidades suficientes do(s) produto(s) sob investigação utilizados no estudo para confirmar suas especificações, caso necessário, e manter registros das análises e características de amostras de lotes. Dependendo do período de estabilidade do(s) produto(s) em investigação, as amostras devem ser retidas até a conclusão da análise dos dados do estudo, ou conforme solicitado pelas exigências regulatórias aplicáveis. Aplica-se neste caso a variável que estipular o período mais longo.

5.15.2. O patrocinador deve certificar-se de que cada paciente tenha permitido o aceso a seus registros médicos originais para fins de monitorização, auditoria, revisão pelo IRB/IEC e inspeção regulatória relativas ao estudo.

5.16.2. O patrocinador deve notificar prontamente ao(s) investigador(es) / instituição e autoridades regulatórias competentes sobre descobertas que possam afetar adversamente a segurança de pacientes, comprometer a condução do estudo, ou alterar a aprovação / parecer favorável por parte do IRB/IEC no sentido de continuar com o estudo.

5.17.2. Estes relatórios expedidos devem obedecer às exigências regulatórias aplicáveis, bem como ao "Manual ICH para a Segurança Clínica de Gerenciamento de Dados: Definições e Padrões para Relatórios Expedidos".

5.17.3. O patrocinador deve submeter todas as atualizações de segurança e relatórios periódicos às autoridades regulatórias, conforme solicitado pelas exigências regulatórias aplicáveis.

c) A condução do estudo obedeça ao protocolo / alterações atualizadas e aprovadas, ao GCP, e às exigências regulatórias aplicáveis.

c) Os monitores devem estar familiarizados com os produtos sob investigação, o protocolo, o formulário de consentimento informado e quaisquer outras informações escritas fornecidas aos pacientes, os SOPS do patrocinador e com as exigências regulatórias aplicáveis.

a) Atuar como o meio principal de comunicação entre o patrocinador e o investigador.

b) Verificar se o investigador possui qualificações e recursos adequados (Vide 4.1, 4.2, 5.6.) durante todo o decorrer do período do estudo, se as instalações incluindo laboratórios, equipamentos e empregados são adequados para a condução segura e apropriada durante toda a duração do estudo .

e) Verificar se o consentimento informado, por escrito, foi obtido antes da participação de cada paciente no estudo.

f) Certificar-se que o investigador receba a Brochura do Investigador atualizada, todos os documentos e materiais necessários para a condução apropriada do estudo e obediência às exigências regulatórias aplicáveis.

g) Certificar-se que o investigador e sua equipe estejam adequadamente informados sobre o estudo.

h) Verificar se o investigador e sua equipe desempenham suas funções especificadas de acordo com o protocolo e quaisquer outros acordos por escrito entre o patrocinador e o investigador / instituição e certificar-se que tais funções não são delegadas a pessoas não autorizadas.

l) Verificar se o investigador fornece todos os relatórios solicitados, notificações, formulários e requerimentos, e se estes documentos são precisos, completos, legíveis, datados, identificam o estudo e são entregues com antecedência.

m) Checar a precisão e preenchimento das entradas de dados nos CRFs, nos documentos de origem e de outros registros relacionados ao estudo, entre si. Especificamente, o monitor deve verificar se:

o) Determinar se todos os eventos adversos (AEs) são relatados dentro do prazo estipulado pelo GCP, o protocolo, o IRB/IEC, o patrocinador, e as exigências regulatórias aplicáveis.

p) Determinar se o investigador mantém os documentos essenciais (Vide 8. Documentos Essenciais para a Condução de Estudos Clínicos).

q) Comunicar desvios do protocolo, SOPS, GCP, e das exigências regulatórias ao investigador e tomar as devidas providências, elaboradas para prevenir a recorrência de desvios detectados.

b) Os relatórios devem incluir a data, local, nome do monitor e do investigador ou de outras pessoas contatadas.

c) Relatórios devem incluir um resumo do que o monitor observou e declaração do monitor referente aos fatos significantes observados, desvios e deficiências, conclusões, providências tomadas ou a serem tomadas ou recomendadas para garantir a aderência.

d) A revisão e o acompanhamento do relatório de monitoria com o patrocinador devem ser documentados pelo representante designado pelo patrocinador.

b) O patrocinador deve certificar-se que os auditores sejam qualificados academicamente e possuam experiência para conduzir auditorias apropriadamente. As qualificações dos auditores devem ser documentadas.

b) O plano de auditoria do patrocinador e seu procedimento para a auditoria de um estudo deve ser estabelecido pela importância do estudo para as submissões junto às exigências regulatórias, o número de pacientes em estudos, o tipo e complexidade do estudo, o nível de risco aos pacientes e quaisquer problemas identificados.

c) As observações e descobertas do auditor devem ser documentadas.

d) Preservar a independência e valor da função de auditoria. As autoridades regulatórias não devem solicitar rotineiramente o relatório de auditorias. As autoridades regulatórias podem solicitar acesso ao relatório de auditorias de casos específicos quando existir evidência de não aderência ao GCP, ou no decorrer de procedimentos legais.

e) O patrocinador deve fornecer um certificado de auditoria, quando solicitado por leis ou regulamentos relevantes.

5.20.2. Se a auditoria e/ou monitoria identifica desobediência séria e/ou persistente por parte do investigador / instituição, o patrocinador deve interromper a participação do investigador / instituição no estudo. Quando a participação de um investigador / instituição for interrompida devido a não aderência, o patrocinador deve notificar imediatamente às autoridades regulatórias.

5.23.2. Os CRFs sejam desenhados para coletar os dados necessários em todos os locais do estudo multicêntrico. Para aqueles investigadores que estejam coletando dados adicionais, CRFs suplementares devem também ser proporcionados e que sejam desenhados para coletar esses dados adicionais.

5.23.3. As responsabilidades do investigador coordenador e de outros investigadores participantes sejam documentadas antes do início do estudo.

5.23.4. Todos os investigadores recebam instruções sobre o seguimento do protocolo, a obediência a um grupo de padrões uniformes na avaliação de descobertas de laboratório e no preenchimento das CRFS.

6.1.2. Nome e endereço do patrocinador e monitor (caso não seja o próprio patrocinador).

6.1.3. Nome e título da(s) pessoa(s) autorizada(s) a assinar o protocolo e suas alterações, em nome do patrocinador.

6.1.4. Nome, título e número de telefone do especialista médico do patrocinador (ou odontologista, se apropriado) para o estudo.

6.1.5. Nome e título do(s) investigador(es) responsável(eis) pela condução do estudo, seu(s) endereço(s) e número(s) de telefone no(s) local(is) do estudo.

6.1.6. Nome, título, endereço e número de telefone do médico qualificado (ou odontologistas, se aplicável), responsável por todas as decisões médicas (odontológicas) relacionadas ao estudo (caso não seja o investigador).

6.1.7. Nome(s) e endereço(s) do(s) laboratório(s) clínico(s), além de outro(s) departamento(s) técnico(s) / médico(s) e/ou instituição(ões) envolvida(s) no estudo.

6.2.3. Resumo dos riscos potenciais conhecidos e dos benefícios, caso haja, aos pacientes.

6.4.2. Uma descrição do tipo / desenho do estudo a ser conduzido (ex.: mascaramento duplo, controlado por placebo, elaboração paralela) e um diagrama esquemático do desenho do estudo, procedimentos e estágios.

6.4.3. Uma descrição das medidas a serem tomadas para minimizar / evitar interferências, incluindo:

6.4.5. A duração esperada de participação do paciente no estudo e a descrição da seqüência e duração de todos os períodos do estudo, incluindo o acompanhamento, se existente.

6.4.6. Uma descrição das "regras para interrupção" ou "critérios de descontinuação" para pacientes, partes do estudo e do estudo como um todo.

6.4.7. Procedimentos de contabilidade do(s) produto(s) sob investigação, incluindo placebo(s) e comparador(es), se existente(s).

6.4.8. Manutenção dos códigos de randomização do tratamento do estudo e procedimentos para a quebra dos códigos.

6.4.9. A identificação de quaisquer dados a serem registrados diretamente nos CRFs (ex.: inexistência de dados registrados por escrito ou eletronicamente) e a serem considerados como fonte de dados.

a) Quando e como retirar pacientes do estudo/tratamento com produto sob investigação.

b) O tipo e tempo dos dados a serem coletados de pacientes retirados do estudos.

6.6.2. Medicações / tratamentos permitidos (incluindo medicação de resgate) e não permitidos antes e/ou durante o estudo.

6.8.3. Procedimento para a elaboração de relatórios de e para registro e informe sobre a ocorrência de eventos adversos e de doenças intercorrentes.

6.8.4. O tipo e duração do acompanhamento de pacientes após a ocorrência de eventos adversos.

6.9.2. O número planejado de pacientes a serem incluídos. Em estudos multicêntricos, o número planejado de pacientes a serem incluídos em cada centro deve ser especificado. A razão para a escolha do tamanho da amostra, incluindo as reflexões sobre (ou cálculo do) poder do estudo e sua justificativa clínica .

6.9.6. Procedimentos para o relato de desvio(s) do(s) plano(s) estatístico(s) original(is); todo e qualquer desvio do plano estatístico original deve ser descrito e justificado no protocolo e/ou relatório final, se apropriado.

6.9.7. A seleção de pacientes a serem incluídos nas análises (ex.: todos os pacientes randomizados, todos os pacientes tratados, todos os pacientes ilegíveis, todos os pacientes avaliáveis).

A fim de permitir medidas de segurança apropriadas durante o decorrer do estudo, a descrição de cada formulação a ser utilizada deverá ser fornecida, incluindo os excipientes, devendo também ser justificada, se clinicamente relevante. Deve-se também instruir quanto ao armazenamento e manuseio da formulação de dosagem.

Quaisquer similaridades estruturais com outros compostos conhecidos deverão ser informadas.

As informações fornecidas podem incluir os seguintes itens, quando apropriado, se conhecidos / disponíveis:

As seções a seguir devem discutir as descobertas mais importantes do estudo, incluindo a resposta à dose de efeitos observados, a relevância para seres humanos e quaisquer outros aspectos a serem estudados em seres humanos. Caso aplicável, os achados de dosagens eficazes e não tóxicas devem ser comparados nas mesmas espécies animais (Ex.: o índice terapêutico deve ser discutido). Deve-se referir à relevância desta informação em relação às dosagens propostas em seres humanos. Sempre que possível, as comparações devem ser feitas em termos de concentrações séricas / teciduais, em vez de utilizarem uma base em mg/kg.

a) Farmacologia Não Clínica.

- Doses repetidas.

- Carcinogenicidade.

A Brochura do Investigador deve fornecer uma descrição dos possíveis riscos e das reações adversas previstas às drogas, baseadas em experiências anteriores com o produto sob investigação e com produtos correlatos. Deve-se também descrever as precauções ou monitorizações especiais a serem realizadas como parte do uso em investigação do produto.

Quando apropriado, os relatórios publicados sobre produtos correlatos devem ser discutidos. Isto pode ajudar o investigador a prever reações adversas às drogas ou outros problemas em estudos clínicos.